新規なピリダジン誘導体

专利摘要:
本発明は、殺微生物活性、特に殺真菌活性を有する活性成分としての式(I):（式中、Ｒ1は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ2アルコキシであり、Ｒ3は、Ｈ、クロロ、フルオロ、メトキシまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｒ4は、クロロ、フルオロまたはブロモであり、そしてＲ5は、Ｈ、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がクロロであり、そしてＲ3がＨである場合に、Ｒ4またはＲ5はフルオロとは異なる）の新規なピリダジン誘導体、またはその農芸化学的に使用可能な塩形態に関する。
公开号:JP2011509960A
申请号:JP2010542575
申请日:2009-01-14
公开日:2011-03-31
发明作者:デュムニエ，ラファエル；トラー，シュテファン；フォルカー ベンデボルン，セバスティアン；ランベルト，クレメンス
申请人:シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト；
IPC主号:C07D401-04

专利说明:

[0001] 本発明は、殺微生物活性を、特に殺真菌活性を有する活性成分としての新規なピリダジン誘導体に関する。本発明はまた、これらの活性成分の調製に、これらの活性成分の調製で中間体として使用される新規な複素環誘導体に、これらの新規な中間体の調製に、少なくともこれらの新規な活性成分の１つを含んでなる農芸化学組成物に、これらの組成物の調製、及び植物病原性微生物による、好ましくは菌類による、植物、収穫された食用植物、種子または非生物材料（non-living materials）の感染を制御または予防するために農業または園芸での、活性成分または組成物の使用に関する。]
[0002] さらに、本発明はまた、これらの新規なピリダジン誘導体の植物成長制御因子(PGRs)としての使用に関する。
さらに、本発明はまた植物、通常及び以下で「植物の健康」と呼ばれるプロセスを改善する新規なピリダジン誘導体を含んでなる組成物に関する。
本発明はさらに、ガンの治療におけるこれらの新規なピリダジン誘導体の使用、及び活性成分として少なくともこれらの化合物の１つを含んでなる殺真菌組成物または医薬組成物に関する。]
[0003] 本発明は、式Ｉ:



（式中、
Ｒ1は、メチル、エチルまたはイソプロピル;
Ｒ2は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ2アルコキシ;
Ｒ3は、Ｈ、クロロ、フルオロ、メトキシまたはＣ1−Ｃ3アルキル;
Ｒ4は、クロロ、フルオロまたはブロモ; 及び
Ｒ5は、Ｈ、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がクロロでありそしてＲ3がＨの場合に、Ｒ4またはＲ5がフルオロとは異なる）の化合物、または、その農芸化学的に使用可能な塩形態を供する。]
[0004] 上述のまたは下述のピリジニルは、１または２つの同一のまたは異なる置換基を有してよい。置換基の例は:ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノである。任意に置換されたピリジン−３−イルまたはキノリン−２−イルの典型的な例は、６−クロロピリジン−３−イル、６−ブロモピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)−ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメトキシ)−ピリジン−３−イル、５，６−ジクロロピリジン−３−イル、５，６−ジメチルピリジン−３−イル、キノリン−２−イル、４−クロロキノリン−２−イル、４−メチルキノリン−２−イル、４−メトキシキノリン−２−イルを含む。]
[0005] ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
上述のまたは下述のアルキルラジカルは、直鎖または分岐鎖であってよい。
アルキルそれ自体または他の置換基の一部としてのアルキルは、炭素原子の数によって決定され、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びそれらの異性体、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルまたはｔｅｒｔ−ペンチルが挙げられる。]
[0006] ハロアルキル基は、１または複数の同一のまたは異なるハロゲン原子を含むことができ、そして例えばＣＨ2Ｃｌ、ＣＨＣｌ2、ＣＣｌ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＦ2、ＣＦ3ＣＦ2またはＣＣｌ3ＣＣｌ2の略語とすることができる。
シクロアルキルそれ自体または他の置換基の一部としてのシクロアルキルは、炭素原子の数によって決定され、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。]
[0007] アルケニルそれ自体または他の置換基の一部としてのアルケニルは、炭素原子の数によって決定され、例えば、エテニル、アリル、１−プロペニル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−３−イル、ヘキセン−１−イルまたは４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
アルキニルそれ自体または他の置換基の一部としてのアルキニルは、炭素原子の数によって決定され、例えば、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、１−メチル−２−ブチニル、ヘキシン−１−イルまたは１−エチル−２−ブチニルが挙げられる。]
[0008] 式Ｉの化合物における１または複数の潜在的な不斉炭素原子の存在は、化合物が光学異性体、すなわち鏡像異性体のあるいはジアステレオマーの形態で生じうるということを意味する。潜在的な脂肪族のＣ＝Ｃ二重結合の存在の結果として、幾何異性、すなわちシス−トランスまたは(E)-(Z)異性もまた生じうる。単結合についての束縛回転の結果として、アトロプ異性体もまた生じうる。式Ｉは、これらの全ての潜在的な異性体及びこれらの混合物を含むことを意図する。本発明は、式Ｉの化合物に関するこれらの全ての潜在的な異性体及びこれらの混合物を含むことを意図する。
いずれの場合も、本発明によれば式Ｉの化合物は遊離形態でまたは農業上使用可能な塩の形態で存在する。]
[0009] 本発明によれば、式Ｉの化合物の好適なサブグループは、
式中、
Ｒ1は、メチルまたはエチルであり;
Ｒ2は、クロロ、フルオロまたはメトキシであり;
Ｒ3は、Ｈ、クロロまたはフルオロであり;
Ｒ4は、クロロまたはフルオロであり; そして
Ｒ5は、Ｈまたはメトキシ、のものである。]
[0010] 好適な個々の化合物は:
３−クロロ−４−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−ピリダジン;
４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メトキシ−３−メチル−５−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン;
３−クロロ−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−エチル−４−(２，４，６−トリフルオロ-フェニル)−ピリダジン;
３−クロロ−５−(５，６−ジクロロ-ピリジン−３−イル)−６−メチル−４−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン;
３−クロロ−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−(２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−６−メチル−ピリダジン;
３−クロロ−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−イソプロピル−４−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン; 及び
４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−(２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシ−３−メチル−ピリダジン、である。]
[0011] 特に好適な個々の化合物は、
３−クロロ−４−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−ピリダジン;
４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メトキシ−３−メチル−５−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン;
３−クロロ−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−エチル−４−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン;及び
３−クロロ−５−(５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−４−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン、である。]
背景技術

[0012] 植物に有害な真菌を制御するために、４位及び５位にアリールまたはヘテロアリール基を有する一定のピリダジン誘導体が、例えばＷＯ２００５／１２１１０４、ＷＯ２００６／００１１７５、ＷＯ２００７／０６６６０１及びＷＯ２００７／０８０７２０で提案されている。しかしながら、農業上必要なあらゆる態様でこれらの製剤の作用は良好なわけではない。驚くことに、式Ｉの化合物と共に、高レベルの生物学的な活性を有する新種の殺真菌薬がこのたび発見された。]
[0013] 式Ｉ．２（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物は、式Ｉ．１（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物の、メタノール及び塩基でのまたはナトリウムメトキシドによる変換によって得ることができる。]
[0014] ]
[0015] 式Ｉ．１（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物は、式Ｉ．３（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物の、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルによる変換、によって得ることができる。]
[0016] ]
[0017] 式Ｉ．３（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物は、式ＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉで定義される通りである）の化合物の、ヒドラジン誘導体、例えばヒドラジン水和物による変換によって得ることができる。]
[0018] ]
[0019] 式ＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物の、酸素、空気または３−クロロ過安息香酸での酸化による変換によって得ることができる。]
[0020] ]
[0021] 式ＩＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物は、式ＩＶ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物の、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンによる変換、によって得ることができる。]
[0022] ]
[0023] 式ＩＶ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物は、式Ｖ（式中、Ｒ1及びＲ3は、式Ｉについて定義される通りであり、そしてＨａｌは、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素である）の化合物の、式ＶＩ（式中、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物、及び塩基例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンによる変換によって得ることができる。]
[0024] ]
[0025] 驚いたことに、式Ｉの新規化合物が実際に、細菌及びウイルスと同様に真菌に起因する病害から植物を保護することについて、非常に有利なレベルの生物活性を有することが今回発見された。
式Ｉの化合物は、未修飾の形態で、または好ましくは、製剤の当技術分野で慣習的に利用される担体及びアジュバントと共に使用することができる。]
[0026] 従って、本発明はまた植物病原性微生物を抑制しこれらから保護するための、式Ｉの化合物及び不活性担体を含んでなる組成物、及び植物病原性微生物による有用植物の感染を阻害するまたは予防する方法に関し、そして当該組成物は有効成分としての式Ｉの化合物及び不活性担体を含んでなり、植物、植物の一部またはこれらの場所に適用される。
さらに、本発明は真菌の攻撃から非生物材料、例えば、材木、壁板及び塗装を保護するために使用することができる。]
[0027] この目的を達成するために、式Ｉの化合物及び不活性担体は、変更可能な濃縮物、被膜可能なペースト、直接スプレー可能なまたは膨張性の溶液、希釈エマルジョン、水和剤、可溶性粉末、ダスト（dust）、顆粒、及び例えば重合物質中のカプセル充填のために、既知の方法で好都合に処方される。組成物のタイプと同様に、適用の方法、例えば、スプレー、噴霧すること、粉末をかけること、ばらまくこと、被膜することまたは注ぐことは、本来の目的及び使用される環境に従って選択される。組成物は、さらにアジュバント、例えばスタビライザー、消泡剤、粘性調節剤、結合剤、またはパシフィアー（pacifiers）や肥料、微量栄養素供与体または特定の効果を得るための他の製剤もまた含んでも良い。]
[0028] 適当な担体及びアジュバントは、固体または液体とすることができ、そして製剤テクノロジーで有効な物質であり、例えば、天然のまたは再生のミネラル物質、溶媒、分散剤、湿潤剤、粘着付与剤、増粘剤、結合剤または肥料である。このような担体は、例えばＷＯ９７／３３８９０に記載される。]
[0029] 式Ｉの化合物または有効成分としての式Ｉの化合物及び不活性担体を含んでなる組成物は、さらなる化合物と同時にまたは続いて、処理される植物の場所または植物に適用することができる。これらのさらなる化合物は、例えば、肥料または微量栄養素供与体または植物の成長に影響する他の製剤であってよい。これらはまた、さらなる担体、界面活性剤またはこの製剤の技術分野で通常利用される適用促進アジュバントと一緒が好ましい場合には、除草剤、植物成長制御因子及び殺虫剤、殺真菌薬、殺菌剤、殺線虫剤、軟体動物駆除剤、またはこれらのいくつかの製剤の混合物から選択することができる。]
[0030] 式Ｉの化合物、または有効成分として式Ｉの化合物及び不活性担体を含んでなる組成物を適用する好適な方法は、葉面処理である。適用頻度及び適用割合は、対応する病原菌による感染の危険性次第であろう。しかしながら、植物の場所を液剤で浸すことによって、あるいは土壌にこの化合物を固体状で、例えば、粒状で適用すること(土壌適用)によって式Ｉの化合物はまた土壌経由で根を介して植物に浸透させることができる（全身作用）。水田作物では、このような顆粒状のものを水田に適用することができる。式Ｉの化合物はまた、種または塊茎に殺真菌薬の液剤を浸透させることによって、または固形製剤でこれらをコーティングすることによって、種子に適用(コーティング)することができる。]
[0031] 製剤、すなわち式Ｉの化合物を含んでなる組成物、及び必要に応じて固形のまたは液体のアジュバントは、周知の方法で、通常は本質的に混合する及び／又は化合物を増量剤、例えば溶媒、固形担体、及び任意に界面活性化合物(界面活性剤)で粉砕することによって調製される。
農芸化学製剤は通常重量で０．１〜９９％の、好適には重量で０．１〜９５％の式Ｉの化合物、重量で９９．９〜１％の、好適には重量で９９．８〜５％の固形の又は液状のアジュバント、及び重量で０〜２５％の、好適には重量で０．１〜２５％の界面活性剤を含んでよい。]
[0032] 濃縮物として市販の製品を処方することが好適である一方で、最終使用者は希釈製剤を通常使用するであろう。
適用の有利な割合は、ヘクタール(ha)あたり通常５ｇ〜２ｋｇの有効成分(a.i.)、好適には１０ｇ〜１ｋｇの有効成分／ｈａ、最も好適には２０ｇ〜６００ｇの有効成分／ｈａである。種子のドレンチング剤（drenching agent）として使用する場合、適用の好都合な割合は、種子１ｋｇあたり１０ｍｇ〜１ｇの有効物質である。好ましい作用のための使用頻度は、実験によって決定することができる。これは、例えば作用のタイプ、有用植物の発育段階、及び適用(場所、タイミング、適用方法)次第であり、そしてこれらのパラメータによって、広範囲な制限内で変化させることができる。]
[0033] 本発明は、植物病原性微生物による有用植物の感染の制御または予防方法に関し、式Ｉの化合物は有効成分として植物、これらの一部またはこれらの場所へ適用される。本発明に関する式Ｉの化合物は、低適用率での優れた活性、植物により十分耐容されること、及び環境上安全であることにより区別される。これらは、非常に有用な治療上の、予防に役立つ全身性の特性を有し、そして多数の有用植物を保護するために使用される。式Ｉの化合物は、有用植物であって異なる作物である植物またはこれらの植物の一部(フルーツ、花、葉、茎、塊茎、根)に生じる病害、例えば、植物病原性微生物を抑制または死滅させるために使用することができ、一方同時にこれらの植物のこの後に成長する部分をこれらから保護する。]
[0034] 真菌感染及び土壌で発生する植物病原性真菌からの保護を目的として、植物の育苗物質の、特に種子(フルーツ、塊茎、穀物)及び植物切片（plant cuttings）(例えば、米)の処理のために、式Ｉの化合物をドレッシング剤（dressing agents）として使用することもまた可能である。]
[0035] さらに、関連領域で、例えば木及び工業製品に関連する木を含む技工物の保護で、食品貯蔵でまたは衛生管理で、真菌を制御するために本発明の式Ｉの化合物を使用することができる。]
[0036] 本発明の範囲内で、保護される有用植物は通常以下の植物のグループを含んでなる:穀類(小麦、大麦、ライ麦、オートムギ、米、トウモロコシ、ソルガム及び近縁種);ビート(テンサイ及び飼料用ビート);ナシ状果、核果及びソフトフルーツ(リンゴ、西洋ナシ、西洋スモモ、モモ、アーモンド、サクランボ、ストロベリー、ラズベリー及びブラックベリー);豆科植物(豆、レンティル、エンドウ、大豆); 油脂植物(セイヨウアブラナ、カラシ、ケシ、オリーブ、ヒマワリ、ココナッツ、トウゴマ、カカオ豆、ラッカセイ);ウリ科植物(カボチャ、キュウリ、メロン);繊維植物(綿、亜麻、麻、ジュート);柑橘果実(オレンジ、レモン、グレープフルーツ、マンダリン);野菜(ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、ニンジン、玉ねぎ、トマト、ポテト、パプリカ);クスノキ科(アボカド、シナモン、カンフル)またはタバコ、ナッツ、コーヒー、ナス、サトウキビ、茶、ペッパー、つる植物、ホップ、バナナ及び天然ゴム植物及び観賞植物等の植物。]
[0037] 用語「有用植物」及び／又は「標的作物」は、慣習的な育種または遺伝子操作方法の結果として、ブロモキシニル等の除草剤または、例えば、ＨＰＰＤ阻害剤、ＡＬＳ阻害剤、例えばプリミスルフロン、プロスルフロン及びトリフロキシスルフロン、ＥＰＳＰＳ(5-エノール-ピロビル-シキマート-3-リン酸-合成酵素)阻害剤、ＧＳ(グルタミン合成酵素)阻害剤またはＰＰＯ(プロトポルフィリノーゲン-酸化酵素)阻害剤等の種類の除草剤に耐性を有してきた有用植物もまた含むものとして理解することができる。慣習的な育種方法(突然変異生成)によって、例えばイマザモックスであるイミダゾリノンに対する耐性を有するようになった作物の例としては、クリアフィールド(Clearfield)（商標登録）サマーレイプ(キャノーラ)である。遺伝子操作方法によって、除草剤または除草剤のクラスに耐性を有してきた作物の例としては、商標名ラウンドアップレディー（RoundupReady）（商標登録）、ハーキュレックス（Herculex）Ｉ（商標登録）及びリバティリンク（LibertyLink）（商標登録）で市販されるグリホサート-及びグルホシネート-耐性トウモロコシ品種が含まれる。]
[0038] 用語「有用植物」及び／又は「標的作物」は、例えば、毒素産生細菌由来で、特に桿菌属由来で知られるような１または複数の選択的に作用する毒素を合成することができるように、組換えＤＮＡ技術の使用によって形質転換されてきた有用植物もまた含むものとして理解することができる。]
[0039] 用語「有用植物」及び／又は「標的作物」は、選択的な作用を有する抗病原物質、例えば、いわゆる「感染特異的タンパク質」(PRPs、例えば、EP-A-0 392 225を参照) 等を合成することができるように、組換えＤＮＡ技術の使用によって形質転換されてきた有用植物もまた含むものとして理解することができる。抗病原物質、及びこのような抗病原物質を合成することができるトランスジェニック植物の例は、例えば、ＥＰ−Ａ−０ ３９２ ２２５、ＷＯ９５／３３８１８、及びＥＰ−Ａ−０ ３５３ １９１からわかっている。このようなトランスジェニック植物を生産する方法は、一般的に当業者に知られ、そして、例えば、上記の公表文献に記載される。]
[0040] ここで使用される、有用植物の用語「場所（locus）」は、有用植物が成長している、有用植物の植物育苗体がまかれているまたは有用植物の植物育苗体が土壌中に置かれる場所を包含することを意図する。このような場所の例としては、作物が生長している田畑である。]
[0041] 用語「植物育苗体」は、植物の生殖部分を指すものと理解することができ、例えば後者の増殖に使用することができる種子、そして切片のような植物性材料、または例えばポテトである塊茎等である。例えば種子(厳密に言えば)、根、果実、塊茎、球根、根茎及び植物の一部が挙げられる。発芽の後または土壌から出芽の後に移植することができる発芽植物及び若い植物もまた挙げることができる。これらの若い植物は移植の前に、浸漬での全体処理または部分処理によって保護することができる。好ましくは、「植物育苗体」は種子を指すものと理解する。]
[0042] 式Ｉの化合物は、例えば、以下の種類の植物病原性真菌に対して有効である:不完全真菌類 (例えば、アルタナリア（Alternaria）種)、担子菌類(例えば、コルチシウム（Corticium）種.,セラトバシジウム（Ceratobasidium）種., ワイテア（Waitea）種.,サナテフォルス（Thanatephorus）種.,リゾクトニア（Rhizoctonia）種.,ヘミレイア（Hemileia）種., プクシニア（Puccinia）種.,ファコプソラ（Phakopsora）種.,ウスチラゴ（Ustilago）種., チレチア（Tilletia）種)、子嚢菌類(例えば、ベンツリア（Venturia）種., ブルメリア（Blumeria）種., エリシフェ（Erysiphe）種., ポドスファエラ（Podosphaera）種.,アンシヌラ（Uncinula）種., モニリニア（Monilinia）種.,スクレロチニア（Sclerotinia）種., コレトトリチューム（Colletotrichum）種.,グロメレーラ（Glomerella）種.,フザリウム（Fusarium）種.,ジベレラ（Gibberella）種.,モノグラフェラ（Monographella）種., ファエオスファエロア（Phaeosphaeria）種., ミコスファエレラ（Mycosphaerella）種.,セルコスポラ（Cercospora）種., ピレノホラ（Pyrenophora）種.,リンコスポリウム（Rhynchosporium）種.,マグナポルテ（Magnaporthe）種., ガエウマンノミセス（Gaeumannomyces）種., オクリマクラ（Oculimacula）種.,ラムラリア（Ramularia）種., ボトリオチニア（Botryotinia）種) 及び卵菌類(例えば、フィトフソラ（Phytophthora）種., ピチウムPythium）種., プラズモパラ（Plasmopara）種.,ペロノスポラ（Peronospora）種.,シュードペロノスポラ（Pseudoperonospora）種.,ブレミア（Bremia）種)。うどん粉菌 (例えば、アンシヌラネカター（Uncinula necator）)、さび菌類(例えば、プッシニア（Puccinia）種) 及び斑点菌 (例えば、ミコスファエレラ（Mycosphaerella）種) に対して顕著な活性が観察されている。さらに、式Ｉの新規化合物は、植物病原性グラム陰性及びグラム陽性細菌(例えば、キサントモナス（Xanthomonas）種、シュードモナス（Pseudomonas）種、エルヴィニアアミロボラ（Erwinia amylovora）、ラルストニア（Ralstonia）種) 及びウイルス(例えば、タバコモザイクウイルス) に対して有効である。]
[0043] 式Ｉの化合物は、植物病原性微生物を制御するまたはこれらから保護するために、殺真菌組成物の形態で通常使用され、これらの組成物は有効成分として、遊離形態でまたは農芸化学的に使用可能な塩の形態での、少なくとも１つの式Ｉの化合物または少なくとも１つの上に定義したような好適な個々の化合物、及び少なくとも１つの上述のアジュバントを含んでなる。]
[0044] 植物病原性微生物を制御するまたはこれらから保護するための前記殺真菌組成物であって、有効成分として、遊離形態でまたは農芸化学的に使用可能な塩の形態での、少なくとも１つの式Ｉの化合物または少なくとも１つの上に定義したような好適な個々の化合物、及び少なくとも１つの上述のアジュバントを含んでなる組成物を、他の殺真菌薬と一緒に混合することができ、場合によっては予想外の相乗活性となる。特に好適な混合成分は:
アザコナゾール、ＢＡＹ １４１２０、ビテルタノール、ブロムコナゾール、シプロコナゾール、ジフェノコナゾール、ジニコナゾール、エポキシコナゾール、フェンブコナゾール、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトリアフォール、ヘキサコナゾール、イマザリル、イミベンコナゾール、イプコナゾール、メトコナゾール、ミクロブタニル、ペフラゾエート、ペンコナゾール、プロチオコナゾール、ピリフェノックス、プロクロラズ、プロピコナゾール、シメコナゾール、テブコナゾール、テトラコナゾール、トリアジメホン、トリアジメノール、トリフルミゾール、トリチコナゾール等のアゾール;
アンシミドール、フェナリモル、ヌアリモル等のピリミジニルカルビノール;
ブピリメート、ジメチリモール、エチリモル等の２−アミノ-ピリミジン;
ドデモルフ、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、スピロキサミン、トリデモルフ等のモルホリン;
シプロジニル、メパニピリム、ピリメタニル等のアニリノピリミジン;
フェンピクロニル、フルジオキソニル等のピロール;
ベナラキシル、フララキシル、メタラキシル、Ｒ−メタラキシル、オフレース、オキサジキシル等のフェニルアミド;
ベノミル、カルベンダジン、デバカルブ、フベリダゾール、チアベンダゾール等のベンゾイミダゾール;
クロゾリネート、ジクロゾリン、イプロジオン、ミクロゾリン（myclozoline）、プロシミドン（プロシミドン）、ビンクロゾリン等のジカルボキシイミド;
ボスカリド、カルボキシン、フェンフラム、フルトラニル、メプロニル、オキシカルボキシン、ペンチオピラド、チフルザミド等のカルボキサミド;
グアザチン、ドジン、イミノクタジン等のグアニジン;
アゾキシストロビン、ジモキシストロビン、エネストロブリン、フルオキサストロビン、クレソキシム-メチル、メトミノストロビン、トリフロキシストロビン、オリサストロビン、ピコキシストロビン、ピラクロストロビン等のストロビルリン;
フェルバン、マンゼブ、マンネブ、メチラム、プロピネブ、チラム、ジネブ、ジラム等のジチオカルバミン酸;
キャプタフォール、キャプタン、ジクロフルアニド、フルオロミド、フォルペット、トリフルアニド等のＮ−ハロメチルチオテトラヒドロフタルイミド;
ボルドー液、水酸化銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、酸化第一銅、マンカッパー、オキシン−銅等のＣｕ−化合物;
ジノカップ、ニトロタール-イソプロピル等のニトロフェノール−誘導体;
エデフェノホス、イプロベンホス、イソプロチオラン、ホスジフェン、ピラゾホス、トルクロホス−メチル等のオルガノ−リン−誘導体;
３−クロロ−５−(４−クロロ−フェニル)−６−メチル-４−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン(式P.1)、３−クロロ−６−メチル−５−ｐ−トリル−４−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン (式P.2) 及び３−クロロ−４−(３−クロロ−５−メトキシ-ピリジン−２−イル)−５−(４−クロロ−フェニル)−６−メチル−ピリダジン (式P.3) 等の、周知でありそしてＷＯ０５／１２１１０４、ＷＯ０６／００１１７５及びＷＯ０７／０６６６０１に記載されるような方法によって調製することができるピリダジン−誘導体;



５−クロロ−７−(４−メチル-ピペリジン−１−イル)−６−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン (式T.1) 等の、周知でありそしてＷＯ９８／４６６０７に記載のような方法によって調製することができるトリアゾロピリミジン誘導体;



３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル)−アミド(式U.1) 、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 (２−ビシクロプロピル−２−イル−フェニル)−アミド (式U.2) またはＮ−(３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル)−３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド等の、周知でありそしてＷＯ０４／０３５５８９、ＷＯ０６／３７６３２、ＷＯ０３／０７４４９１またはＷＯ０３０７０７０５に記載されるような方法によって調製することができるカルボキサミド誘導体;






フルオピラム(式V.1) という名称でも知られるＮ−｛−２−［３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジニル］エチル｝−２−トリフルオロメチルベンズアミド等の、周知でありそしてＷＯ２００４／０１６０８８に記載されるような方法によって調製することができるベンズアミド誘導体;



及び
アシベンゾラー−Ｓ−メチル、アニラジン、ベンチアバリカルブ、ブラストサイジン−Ｓ、キノメチオネート、クロロネブ、クロロタロニル、シフルフェナミド、シモキサニル、ジクロン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジメトモルフ、フルモルフ、ジチアノン、エタボキサム、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェナミドン、フェノキサニル、フェンチン、フェリムゾン、フルアジナム、フルオピコリド、フルスルファミド、フェンヘキサミド、ホセチル-アルミニウム、ヒメキサゾール、イプロバリカルブ、シアゾファミド、カスガマイシン、マンジプロパミド、メタスルホカルブ、メトラフェノン、ニコビフェン、ペンシクロン、フタリド、ポリオキシン、プロベナゾール、プロパモカルブ、プロキナジド、ピロキロン、キノキシフェン、キントゼン、硫黄、チアジニル、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリホリン、バリダマイシン、ゾキサミド及びグリホサート等の様々な他のものである。]
[0045] 発明の他の態様は、植物病原性微生物、好適には真菌生物による、植物、収穫された食用植物、種子または非生物材料の感染を制御または予防するための、上に定義したような式Ｉの化合物または好適な個々の化合物の使用、上に定義したような少なくとも１つの式Ｉの化合物または少なくとも１つの好適な個々の化合物を含んでなる組成物の使用、または上に定義したような少なくとも１つの式Ｉの化合物または少なくとも１つの好適な個々の化合物を含んでなる殺真菌混合物の上述のような他の殺真菌薬との混合での使用に関する。]
[0046] 発明のさらなる態様は、作物、収穫された食用植物または非生物材料の植物病原性または腐敗性微生物あるいは潜在的にヒトに有害な生物、特に真菌生物による感染の制御または予防の方法に関し、この方法は、植物、植物の一部またはこれらの場所、種子あるいは非生物材料の全ての部分に対する有効成分としての、上に定義したような式Ｉの化合物または好適な個々の化合物の適用を含んでなる。
制御するまたは予防するとは、植物病原性微生物または腐敗微生物または潜在的にヒトに有害な生物、特に真菌生物による作物または非生物材料の感染を、改善が実証されるくらいのレベルまで軽減することを意味する。]
[0047] 驚いたことに、本発明のピリダジンの式Ｉの化合物、特に好適であるとして上部に記載される個々のピリダジン化合物はまた、植物成長制御因子（PGR）活性を示す。従って、本発明はまた植物成長制御因子 (PGRs) としてのこれらの新規なピリダジン誘導体の使用に関する。]
[0048] 植物成長制御因子(PGRs) は一般的に、成長速度または熟成速度を促進するまたは遅延させ、あるいは植物のまたはこれらの農産物の発育を変更することが意図される全ての物質または物質の混合物である。
植物成長制御因子 (PGRs) は、植物の成長及び分化に影響を及ぼす。]
[0049] さらに具体的には、様々な植物成長制御因子(PGRs) は、例えば、草丈を低減し、種子の発芽を促進し、開花を誘起し、葉の色合いを濃くし、植物の成長速度を変化させ、そして結実のタイミング及び効率を変更することができる。]
[0050] さらに、本発明はまた、植物、一般的に及び以下で「植物の健康」と呼ぶプロセスを改善する本発明の新規なピリダジン誘導体を含んでなる組成物に関する。
例えば、挙げられる有利な特性は、:出芽、作物収穫量、タンパク質含有量、増加された活力、より早い成熟、増加された種子出芽速度、改善された窒素利用効率、改善された水使用効率、改善された油分含有量及び/又は油分の質、改善された消化率、より早い熟成、改善された風味、改善されたデンプン含有量、より発達した根系(改善された根の成長)、改善されたストレス耐性(例えば、干ばつ、熱、塩、光、ＵＶ、水、冷えに対して)、減少されたエチレン(減少された産生及び/又は受容の阻害)、分げつの増加、草丈の増加、より大きな葉身、より少ない死滅根出葉、より頑丈な分げつ、より緑色の葉色、色素含有量、光合成活性、必要な投入量の減少(肥料または水等)、必要な種子の減少、より生産性の高い分げつ、より早期の開花、より早期の穀物の成熟（maturity）、より少ない植物の倒伏（plant verse）、増大したシュート（shoot）成長、改善された植物活力、増大した植物のスタンド（stand）並びに早期の及びより良好な発芽、を含む作物の改善された特徴である。]
[0051] 特に処理された種子から得られる有利な特性は、例えば、改善された発芽及び田畑定着（establishment）、より良好な活力、より均一な田畑定着である。
特に葉及び/又は畝間内での適用から得られる有利な特性は、例えば、改善された植物の成長及び植物の発育、良好な成長、多くの分げつ、緑色の葉、大きな葉、多くの現存量、良好な根、植物の改善されたストレス耐性、多くの穀粒生産量、多くの収穫量、改善された収穫物の質(脂肪酸、代謝産物、油等の含有量)、市場性のある生産物(例えば、改善されたサイズ)、改善されたプロセス (例えば、長期の保存期間、化合物のよい抽出)、種子の改善された質(種子生成のための翌シーズンでの播種に関して); またはその他の当業者に周知の利点である。
従って、上記の課題を解決する方法を供することは本発明の対象である。]
[0052] 本発明は、本発明の式Ｉのピリダジン化合物、特に好適であるとして上に記載した個々のピリダジン化合物である植物を保護する活性成分、及び増強効果を有する混合物に、並びに当該化合物及び混合物を植物またはこれらの場所へ適用することにより植物の健康を改善する方法に関する。
式Ｉの化合物の作用は、周知の殺真菌作用を超えるものである。本発明の式Ｉのピリダジン化合物、特に好適な化合物として上に記載した個々のピリダジン化合物は植物の健康を示す。]
[0053] 用語「植物の健康」は、有害な真菌の制御と関係のない植物の様々な改善を含んでなる。
他の態様では、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物若しくは少なくとも１つの上に記載した好適な個々の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの医薬として許容される塩、少なくとも１つの医薬として許容される担体及び／又は少なくとも１つの医薬として許容される希釈剤を含んでなる組成物に関する。]
[0054] 更なる態様では、本発明はまた、医薬としての使用のための式Ｉの化合物または上に記載したような好適な個々の化合物、あるいは医薬として許容されるこれらの塩に関する。
好適な態様では、本発明はまた、ガンの治療のための式Ｉの化合物または上に記載したような好適な個々の化合物、あるいは医薬として許容されるこれらの塩に関する。]
[0055] 更なる態様では、本発明はまた、ガンの治療のための、医薬の製造における式Ｉの化合物または上に記載したような好適な個々の化合物、あるいは医薬として許容されるこれらの塩の使用に関する。
特定の態様では、本発明はまた、ガンの治療が必要な対象においてガンを治療するための方法に関し、当該方法はガンを治療するために有効量で対象へ式Ｉの化合物または上に記載したような好適な個々の化合物を投与することを含んでなる。]
[0056] 本発明はさらに、式Ｉの化合物または上に記載したような好適な個々の化合物、及び／或いはこれらの農業上または医薬として許容される塩並びに適当な担体を含んでなる殺真菌組成物または医薬組成物を供する。
適当な医薬として許容される担体は以下に記載する。]
[0057] 本発明の式Ｉのピリダジン化合物、特に好適であるとして上に記載する個々のピリダジン化合物、及び／又はこれらの医薬として許容される塩は、腫瘍細胞の成長及び／又は増殖の治療、抑制又は制御、並びにこれらに関連する疾患に対して適当である。
したがって、これらは恒温脊椎動物、例えば哺乳類及び鳥類、特にヒト、しかしながら他の哺乳類も、特に有用動物及び家畜である、イヌ、ネコ、ブタ、反芻動物(ウシ、ヒツジ、ヤギ、バイソン等)、ウマ及び鳥類である、ニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ等におけるガン治療に対して適当である。]
[0058] 本発明の式Ｉのピリダジン化合物、特に好適であるとして上に記載する個々のピリダジン化合物、及び／又はこれらの医薬として許容される塩は、以下の臓器:胸部、肺、腸、前立腺、皮膚 (メラノーマ)、腎臓、膀胱、口、喉頭、食道、胃、卵巣、膵臓、肝臓及び脳におけるガンまたはガン性病変の治療に対して適当である。
本発明の式Ｉのピリダジン化合物に加え、特に好適であるとして上に記載する個々のピリダジン化合物、及び／又はこれらの医薬として許容される塩、本発明の医薬組成物は、少なくとも任意に適当な担体を含んでなる。]
[0059] 「医薬として許容される」とは、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題あるいは合併症なく、妥当な利益／リスクの割合で釣り合いの取れた、ヒト及び動物の組織と接触する使用に関して適当な、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を意味する。
適当な担体は、例えば、溶媒、担体、賦形剤、結合剤及び習慣的に使用される同類のものの医薬製剤であり、個々の投与タイプに関する典型的な形で以下に記載する。]
[0060] ここで使用される「医薬として許容される担体」とは、医薬として許容される物質、組成物または、液状または固形のフィラー（filler）、希釈剤、賦形剤（excipient）等のビヒクル（vehicle）、溶媒、あるいは器官または体の部位から他の器官、または体の他の部位へ対象物質を運搬または輸送することに関与する封入材を意味する。各担体は、製剤の他の含有物と適合しそして患者に対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。医薬として許容される担体として機能を果たすことができる物質の例としては、:
ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖;
コーンスターチ及びジャガイモデンプン等のデンプン;
セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のこの誘導体;
粉末のトラガカント;
麦芽;
ゼラチン;
タルク;
ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤;
ピーナッツオイル、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油等の油;
プロピレングリコール等のグリコール;
グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール;
オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル;
寒天;
水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤;
アルギン酸;
発熱物質を含有しない水;
等張生理食塩水;
リンガー溶液;
エチルアルコール;
リン酸緩衝液; 及び
医薬製剤で利用される他の非毒性の適合物質
が含まれる。]
[0061] 本発明の式Ｉのピリダジン化合物、特に好適であるとして上に記載する個々のピリダジン化合物(活性化合物)は、通例の方法で、例えば経口、静脈内、筋肉内または皮下投与することができる。
経口投与のために、活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または食用担体と混合することができる; これは、ハードまたはソフトのゼラチンカプセルの中に包埋することができ、固めて錠剤にすることができ、あるいは直接食品／食餌と混合することができる。]
[0062] 活性化合物は、賦形剤と混合し、そして難消化性錠剤、バッカル錠、トローチ、ピル、カプセル、懸濁剤、頓服、シロップ等の形態で投与することができる。
このような製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。
当該製剤の組成物は、当然に変更することができる。
通常、当該製剤の総重量(用量単位)に基づき２〜６０重量％の活性化合物を含んでなる。]
[0063] 本発明の式Ｉのピリダジン化合物の、特に好適であるとして上に記載する個々のピリダジン化合物の好適な製剤は、経口用量単位あたり１０〜１０００ｍｇの活性化合物を含んでなる。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、さらに以下の成分:トラガンス、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、二リン酸カルシウム等の賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギニン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の流動促進剤、スクロース、ラクトースまたはサッカリン等の甘味料、及び／又はペッパーミント、バニラ等の香料、等を含むことができる。
カプセルはさらに液状担体を含んでよい。]
[0064] 用量単位の特性を変更する他の物質もまた使用することができる。
例えば、錠剤、ピル及びカプセルは、シェラック、糖またはこれらの混合物で表面を被うことができる。
当該活性化合物に加え、シロップまたは頓服は、糖(または他の甘味料)、保存料としてのメチル−またはプロピルパラベン、着色剤及び／又は香料もまた含んでなることができる。]
[0065] 活性化合物製剤の成分は、当然に、使用される量において医薬的に純粋でありそして非毒性でなければならない。
さらに、活性化合物は、活性化合物の制御放出を有する製剤として、例えば遅延放出製剤として処方することができる。
活性化合物はまた、非経口投与または腹腔内投与することができる。]
[0066] 活性化合物またはこれらの塩の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の適当な湿潤剤を使用しながら、水で調製することができる。
分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの混合物を使用しながら油中でもまた調製することができる。]
[0067] しばしば、これらの製剤はさらに、微生物の成長を防止するための保存料を含んでなる。
注射を対象とした製剤は、無菌水溶液及び無菌分散剤、及び無菌溶液並びに分散剤を調製するための無菌粉体もまた含んでなる。
当該製剤は、注射のために十分に液状でなければならない。
これは、製剤及び保管の条件下で安定でなければならず、そして微生物による混入から保護しなければならない。]
[0068] 担体は、溶媒または分散媒とすることができ、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールまたは液体ポリエチレングリコール)、これらの混合物及び／又は植物油である。
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、１または複数の医薬として許容される無菌等張水溶液若しくは非水溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョン、或いは無菌粉体であって、使用の直前に無菌の注射可能な溶液または分散剤へ再構成することができるもの、と一緒に、本発明の式Ｉのピリダジン化合物、特に好適であるとして上に記載した個々のピリダジン化合物を含んでなり、そしてこれらは抗酸化物、バッファー、静菌薬、対象とする受容者の血液と等張である製剤を提供する溶質、または懸濁化剤若しくは増粘剤を含有することができる。]
[0069] 本発明の医薬組成物で使用することができる適当な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、及びこれらの適当な混合物、オリーブオイル等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤の使用によって、分散剤については所要の粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントをまた含んでなることができる。微生物作用の防止は、様々な抗菌剤及び他の抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール等の含有によって保証することができる。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物中に含有することはまた好ましい。さらに、ステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の遅延吸収剤を含有することによって、注射可能な医薬品形態の持続的吸収をもたらすことができる。]
[0070] 本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所、経皮または経直腸投与を含む投与の任意の適当な手段によって与えることができる。それらは当然に、各投与経路に関する適当な方法の形態によって投与する。例えば、これらは、錠剤またはカプセル形態、注射、吸入剤、目薬、軟膏、坐薬により、注射、点滴または吸入的に;水薬または軟膏により局所的に; 及び坐薬により直腸的に投与される。局所または非経口投与が好適である。]
[0071] 以下の限定的でない例によって、上記の発明をより詳細に説明する。
実施例１： この実施例で、３−クロロ−４−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−５−(６−クロロ-ピリジン−３−イル)−６−メチル−ピリダジン(化合物No.I.a.02) 製剤を説明する。
a) ２−ブロモ−１−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン製剤]
[0072] 臭素(45.4g)をゆっくりと１−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン(48.2 g)、０．４ｍｌの臭化水素酸(酢酸中33 %溶液) 及び２５０ｍｌの酢酸の混合物へ、室温で窒素雰囲気下で添加した。続いて、この混合物をゆっくりと８０℃まで加熱した。反応混合物を８０℃で３０分間攪拌し、この間黄色の懸濁液が形成され、そして１０℃まで冷却し濾過した。固形残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、２−ブロモ-１-(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-プロパン-１-オンヒドロブロミドを黄色固形物として供した。８００ｍｌのｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル中のこの中間体の懸濁液へ、４００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして反応混合物を１５分間攪拌した。相が分離され、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で濃縮し２-ブロモ-１-(６-クロロ-ピリジン-３−イル)-プロパン−１-オンを油として得た。]
[0073] b) ３−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン(化合物No. II.a.1) 製剤
トリエチルアミン(1.0 g) を、５０ｍｌのアセトニトリル中の２−ブロモ−１−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン (2.5 g)、２−クロロ−６−フルオロフェニル酢酸(1.9 g)溶液へゆっくりと添加し、そしてこれらの混合物を１６時間室温で攪拌し、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン(DBU、3.4g) を冷却下でゆっくりと添加し、そして攪拌をさらに２時間継続した。そして反応混合物に３時間空気を通した。反応混合物を水性の塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル ２ ： １の混合物を使用しながらクロマトグラフィ法によってシリカゲル上で精製し、３−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン (化合物 No. II.a.1) を白色の気泡として得た。]
[0074] c) ４−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン(化合物No. I.a.01) 製剤
ヒドラジン水和物(12 g) を４００ｍｌの１−ブタノール３−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン (化合物 No. II.a.1, 80 g)溶液へ添加し、そしてこの混合物を７時間で１２０℃まで加熱した。続いて、この混合物を４００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に注いだ。生じた混合物を３０分間攪拌し、そして０℃まで冷却し濾過した。固形残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、４−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン (化合物 No. I.a.01) を無色の固形物として供した。]
[0075] d) ４−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン(化合物No. I.a.01, 57 g) 及び１６０ｍｌのオキシ塩化リンの混合物を１１０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で溶解し、そして相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物をトルエンから再結晶化し３−クロロ−４−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−ピリダジン (化合物 No.I.a.02) を融点１６６〜１６７℃の結晶として供した。]
[0076] 実施例２: この実施例で、４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メトキシ−３−メチル−５−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン(化合物No.I.a.12)製剤を説明する。
３−クロロ−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−４−(２，４，６−トリフルオロフェニル)−ピリダジン (化合物 No.I.a.11, 700 mg)、ナトリウムメトキシド(メタノール中30%溶液、750 mg ) 及び１０ｍｌのメタノールの混合物を６時間で６０度まで加熱した。続いて反応混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。結合された有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル ３ ： １の混合物を使用しながらクロマトグラフィ法によってシリカゲル上で精製し、融点１２３〜１２４℃の４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メトキシ−３−メチル−５−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン (化合物 I.a.12) を得た。]
[0077] 以下の表１及び２は、本発明の式Ｉ及び式ＩＩの個々の化合物の実施例を説明する。
表１: 本発明の式Ｉの個々の化合物



上に示すように、表１は式(I)の２７個の特定の化合物を供する。これらの化合物の構造例を以下に式(I.a)から(I.g)で示す。式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は、表１に定義する。
a) 式(I.a):



b) 式(I.b):



c) 式(I.c):



d) 式(I.d):



e) 式(I.e):



f) 式(I.f):



g) 式(I.g):]
[0078] 表２: 本発明の式ＩＩの個々の化合物



上に示すように、表２は式(II)の９個の特定の化合物を供する。これらの化合物の構造例を以下に式 (II.a)から(II.g)で示す。式中Ｒ1及びＲ6は、表２に定義する。
a) 式(II.a):



b) 式(II.b):



c) 式(II.c):



d) 式(II.d):



e) 式(II.e):



f) 式(II.f):



g) 式(II.g):]
[0079] 表３は、表１及び２の化合物に関する抜粋した融点を示す。温度は摂氏で示す。
表３: 表１及び２の化合物に関する融点]
[0080] 本発明の化合物は、上述の反応スキームに従って調製することができ、ここで特に明記しない限り、各変数の定義は、式(I)の化合物について定義するものと同様である。]
[0081] 生物学的な実施例
トマト輪紋病菌（Alternaria solani） / トマト / トマトにおけるアルタナリア属（Alternaria）に対する予防作用
４週齢のトマト植物、品種ローターグノム（Roter Gnom）を、処方した試験化合物で噴霧室中で処理する。適用の２日後、試験植物に胞子懸濁液をスプレーすることにより、トマト植物に接種する。２２℃／１８℃、及び９５％相対湿度の温室で４日間の培養期間後、病害発生率を評価する。
本発明の化合物Ｉ．ａ．０２、Ｉ．ａ．１２、Ｉ．ａ．１４及びＩ．ａ．２０は、この試験で２００ｐｐｍで真菌の感染を少なくとも８０％阻害し、一方同条件下で未処理の対照植物は８０％超え植物病原性真菌に感染する。]
[0082] 灰色カビ病菌（Botryotinia fuckeliana）(Botrytis cinerea) ／トマト／ トマトでのボトリティス属（Botrytis）に対する予防作用
４週齢のトマト植物品種ローターグノム（Roter Gnom）を、処方した試験化合物で噴霧室中で処理する。適用２日後、試験植物に胞子懸濁液をスプレーすることにより、トマト植物に接種する。２０℃、及び９５％相対湿度の温室で３日間の培養期間後、病害発生率を評価する。
本発明の化合物Ｉ．ａ．０２及びＩ．ａ．１２は、この試験で２００ｐｐｍで真菌の感染を少なくとも８０％阻害し、一方同条件下で未処理の対照植物は８０％超え植物病原性真菌に感染する。]
[0083] コムギ赤サビ病菌（Puccinia recondita f. sp. tritici）/ コムギ / コムギでの赤サビ（brown rust）に対する予防作用
１週齢の小麦植物品種アリナ（Arina）を、処方した試験化合物で噴霧室中で処理する。適用１日後、試験植物に胞子懸濁液(1 x 105夏胞子/ ml )をスプレーすることにより、小麦植物に接種する。温室で２０℃及び９５％相対湿度で１日間の培養期間後、植物を２０℃ ／ １８℃ (昼/夜) 及び６０％相対湿度で１０日間保持する。接種１１日後に病害発生率を評価する。
本発明の化合物Ｉ．ａ．０２、Ｉ．ａ．１２、Ｉ．ａ．１４及びＩ．ａ．２０は、この試験で２００ｐｐｍで真菌の感染を少なくとも８０％阻害し、一方同条件下で未処理の対照植物は８０％超え植物病原性真菌に感染する。]
[0084] イネイモチ病菌（Magnaporthe grisea） (Pyricularia oryzae) / イネ /イモチ病（rice blast）に対する予防作用
３週齢の稲、品種コシヒカリ（Koshihikari）を処方した試験化合物で噴霧室中で処理する。適用の２日後、試験植物に胞子懸濁液(1 x 105分生子/ml)をスプレーすることにより、稲に接種する。２５℃、及び９５％相対湿度で６日間の培養期間後、病害発生率を評価する。
本発明の化合物Ｉ．ａ．０２、Ｉ．ａ．１４、Ｉ．ａ．２０及びＩ．ｇ．１１は、この試験で２００ｐｐｍで真菌の感染を少なくとも８０％阻害し、一方同条件下で未処理の対照植物は８０％超え植物病原性真菌に感染する。]
[0085] 網斑病菌（Pyrenophora teres ）(Helminthosporium teres) /オオムギ/ オオムギでの網斑病（net blotch）に対する予防作用
１週齢のオオムギ植物品種レジナ（Regina）を処方した試験化合物で噴霧室中で処理する。適用の２日後、試験植物に胞子懸濁液(2.6 x 104分生子/ml)をスプレーすることにより、オオムギ植物に接種する。２０℃、及び９５％相対湿度で４日間の培養期間後、病害発生率を評価する。
本発明の化合物Ｉ．ａ．０２，Ｉ．ａ．１２，Ｉ．ａ．１４及びＩ．ａ．２０は、この試験で２００ｐｐｍで真菌の感染を少なくとも８０％阻害し、一方同条件下で未処理の対照植物は８０％超え植物病原性真菌に感染する。]
[0086] 葉枯病菌（Mycosphaerella graminicola） (Septoria tritici) /コムギ/ コムギでのセプトリア斑点病（Septoria leaf spot）に対する予防作用
２週齢の小麦植物、品種リバンド（Riband）を処方した試験化合物で噴霧室中で処理する。適用の１日後、試験植物に胞子懸濁液(106分生子/ml) をスプレーすることにより、小麦植物に接種する。温室中で、２２℃／２１℃及び９５％相対湿度で１日間の培養期間後、植物を２２℃／２１℃及び７０％相対湿度で保持する。接種の１６〜１８日後に病害発生率を評価する。
本発明の化合物Ｉ．ａ．０２、Ｉ．ａ．１４ 及びＩ．ａ．２０は、この試験で２００ｐｐｍで真菌の感染を少なくとも８０％阻害し、一方同条件下で未処理の対照植物は８０％超え植物病原性真菌に感染する。]
[0087] うどん粉病（Uncinula necator） (Erysiphe necator) /ブドウ/ ブドウでのうどん粉病に対する予防作用
５週齢のブドウ苗木、品種グーテデール（Gutedel）を処方した試験化合物で噴霧室中で処理する。適用の１日後、ブドウうどん粉病に感染した植物を試験植物上で振ることにより、ブドウ植物に接種する。１４／１０時間(明/暗)の照明状況下で、２４℃／２２℃及び７０％相対湿度で７日間の培養期間後、病害発生率を評価する。
本発明の化合物Ｉ．ａ．０２、Ｉ．ａ．１２、Ｉ．ａ．１４ 及びＩ．ｇ．１１は、この試験で２００ｐｐｍで真菌の感染を少なくとも８０％阻害し、一方同条件下で未処理の対照植物は８０％超え植物病原性真菌に感染する。]

权利要求:

請求項1
式Ｉ：（式中、Ｒ1は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;Ｒ2は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ2アルコキシであり;Ｒ3は、Ｈ、クロロ、フルオロ、メトキシまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり;Ｒ4は、クロロ、フルオロまたはブロモであり; そしてＲ5は、Ｈ、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がクロロであり、そしてＲ3がＨである場合に、Ｒ4またはＲ5はフルオロとは異なる）の化合物;またはその農芸化学的に使用可能な塩形態。
請求項2
前記式中、Ｒ1は、メチルまたはエチルであり;Ｒ2は、クロロ、フルオロまたはメトキシであり;Ｒ3は、Ｈ、クロロまたはフルオロであり;Ｒ4は、クロロまたはフルオロであり; そしてＲ5は、Ｈまたはメトキシである請求項１記載の化合物。
請求項3
３−クロロ−４−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−ピリダジン;４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メトキシ−３−メチル−５−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン;３−クロロ−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−エチル−４−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン;３−クロロ−５−(５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−４−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン;３−クロロ−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−(２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−６−メチル−ピリダジン;３−クロロ−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−イソプロピル−４−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン; 及び４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−(２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシ−３−メチル−ピリダジンから選択される請求項１記載の化合物。
請求項4
３−クロロ−４−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−ピリダジン;４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−メトキシ−３−メチル−５−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン;３−クロロ−５−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−エチル−４−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジン; 及び３−クロロ−５−(５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−６−メチル−４−(２，４，６−トリフルオロ−フェニル)−ピリダジンから選択される請求項３記載の化合物。
請求項5
式Ｉ．２，（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉの化合物について定義される通りである）の化合物の調製のための方法であって、式Ｉ．１，（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉの化合物について定義される通りである）の化合物をメタノール及び塩基と、またはナトリウムメトキシドと反応させることを含んでなる方法。
請求項6
式Ｉ．１（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉの化合物について定義される通りである）の化合物の調製方法であって、式Ｉ．３（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉの化合物について定義される通りである）の化合物をオキシ塩化リンまたは塩化チオニルと反応させることを含んでなる方法。
請求項7
式Ｉ．３（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉの化合物について定義される通りである）の化合物の調製方法であって、式ＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Iの化合物について定義される通りである）の化合物をヒドラジン誘導体と反応させることを含んでなる方法。
請求項8
式ＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉの化合物について定義される通りである）の化合物の調製方法であって、式ＩＩＩ，（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉの化合物について定義される通りである）の化合物を酸素、空気、または３−クロロ過安息香酸と反応させることを含んでなる方法。
請求項9
式ＩＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉの化合物について定義される通りである）の化合物の調製方法であって、式ＩＶ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉの化合物について定義される通りである）の化合物を塩基と反応させることを含んでなる方法。
請求項10
植物病原性微生物を制御するあるいはこれらから保護するための、殺真菌組成物であって、有効成分として少なくとも１つの請求項１〜４のいずれか１項に記載の、遊離形態または農芸化学的に使用可能な塩形態での化合物、及び少なくとも１つのアジュバントを含んでなる組成物。
請求項11
少なくとも１つの更なる殺真菌活性化合物、好適には、アゾール、ピリミジニルカルビノール、２−アミノ−ピリミジン、モルホリン、アニリノピリミジン、ピロール、フェニルアミド、ベンズイミダゾール、ジカルボキシイミド、カルボキサミド、ストロビルリン（strobilurines）、ジチオカルバミン酸、Ｎ−ハロメチルチオテトラヒドロフタルイミド、銅化合物、ニトロフェノール、オルガノ−リン−誘導体、ピリダジン、トリアゾロピリミジン、カルボキサミドまたはベンズアミドからなる基から選択される殺真菌活性化合物を含んでなる請求項１０記載の組成物。
請求項12
植物病原性微生物による、植物、収穫された食用植物、種子または非生物材料の感染を制御または予防するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
請求項13
作物、収穫された食用植物、または非生物材料の植物病原性または腐敗性微生物あるいは潜在的にヒトに有害な生物による感染を制御または予防するための方法であって、植物、植物の一部またはこれらの場所、種子あるいは非生物材料の全ての部分に対する有効成分としての、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の適用を含んでなる方法。
請求項14
前記植物病原性微生物が真菌生物である請求項１３記載の方法。
請求項15
少なくとも１つの請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物及び／又は少なくとも１つのその医薬として許容される塩、少なくとも１つの医薬として許容される担体及び／又は少なくとも１つの医薬として許容される希釈剤を含んでなる組成物。
請求項16
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
請求項17
ガンの治療のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
請求項18
ガンの治療のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩の使用。
請求項19
ガンの治療が必要な対象においてガンを治療するための方法であって、該ガンを治療するために有効量で、該対象へ請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。